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Artemisia annua tra mito e realtà

Articolo di Danilo Carloni, della Farmacia Manocchi-Carloni, pubblicato su Cahiers de Biotherapie n.3 luglio-settembre 2016

Artemisia annua con sommità fiorite

Artemisia annua L. appartiene alla famiglia botanica delle Asteraceae ; è un’erbacea annuale, aromatica, a forma piramidale;  produce un solo fusto e può raggiungere i 2 metri di altezza; dal fusto si formano già dalla base, rami portanti foglie alterne, laciniate ( perché presentano incisioni profonde, più lunghe che larghe che dividono la foglia appunto, in lacinie), di 2,5-5 cm.

Il fusto è in genere glabro o con pochi peli, presenta striature caratteristiche e un colore bruno-rossastro all’estremità superiore. Sia le foglie che gli steli che le infiorescenze, presentano  tricomi ghiandolari di 10-12 cellule (specie nei capolini) che tricomi non ghiandolari con tipica forma a T (un tricoma è  un’estroflessione delle cellule epidermiche o pelo, che può vantare diverse funzioni, fra queste anche quella di essere  una struttura ghiandolare).

Le infiorescenze sono costituite da  capolini di ridotte dimensioni, 2-3 mm di diametro, di colore giallo e formati da fiori centrali ermafroditi mentre al margine del capolino sono disposti i fiori femminili; gli ovari, uniloculari, generano un achenio di 1 mm di lunghezza.

Artemisiaannua è definita pianta brevidiurna ( pianta a giorno breve ),  poiché può fiorire solo quando il periodo di esposizione alla luce non supera le 13,5 ore giornaliere (è il fotoperiodo critico di A. annua). Fiorisce in agosto-settembre , dopo circa due settimane di induzione.

Originaria dell’Asia Centrale, A. annua è molto diffusa e conosciuta in Cina, specie nelle zone settentrionali dove cresce spontaneamente a un’altitudine di 1000-1500 metri s.l.m. Si è sviluppata facilmente anche in Europa e in America. In Cina è chiamata “Quing hao” che significa genericamente “erba verde” ed è menzionata nel libro “Rimedi per 52 malattie”  perché utile per curare la febbre e le emorroidi; nel  “Manuale cinese delle ricette per i trattamenti di emergenza” (340 d.C.), vengono confermate le proprietà febbrifughe  indicando il decotto delle parti aeree essiccate come forma farmaceutica utile per le febbri malariche oltre che per ferite, piaghe, foruncoli, infiammazioni articolari. I monaci erboristi preparavano dei pout pourri e sacchetti per la biancheria contenenti A. annua poiché la sua caratteristica fragranza era in grado di allontanare gli insetti indesiderati. Artemisia deve il suo nome ad  Artemis  divinità greca della natura, dei boschi e della caccia,  alla quale è dedicata. La droga, cioè la parte utilizzata in terapia, è costituita dalle sommità fiorite.

La Fitochimica di Artemisiaannua

Struttura dell'artemisininaSono stati valutati circa 600 componenti nello studio dei costituenti attivi di questa pianta; questi appartengono a varie categorie come Polifenoli fra cui gli acidi caffeilchinici e l’acido rosmarinico, inoltre Flavonoidi come artemetina, casticina, vitexina, isovitexina, isoquercitrina, Cumarine fra cui scopoletina, Sesquiterpenoidi  come l’importantissima artemisinina, Triterpenoidi, Monoterpenoidi  fra cui alfa-pinene, canfene, beta-pinene, mircene, 1,8-cineolo, linalolo, borneolo, canfora, artemisia chetone, Steroidi, Lipidi, Purine.

I costituenti farmacologicamente attivi di A.annua sono forniti dall’olio essenziale presente nelle strutture secretorie della pianta, cioè nei tricomi ghiandolari; circa un terzo delle foglie mature è ampiamente dotato di peli ghiandolari che sono serbatoio per tutti i componenti monoterpenici e per i lattoni sesquiterpenici; in effetti circa il 90% di tutta l’artemisinina della pianta è conservata nelle foglie e in particolare ne sono più ricche le foglie apicali che ne contengono più del doppio di quelle collocate al di sotto le sommità o nelle infiorescenze; il massimo livello di artemisinina si riscontra in genere, nel momento in cui la pianta emette le gemme fiorali. L’artemisinina (sesquiterpene non volatile) è stata isolata per la prima volta da ricercatori Cinesi, nel 1972 e solo successivamente, nel 1979, ne è stata definita la struttura chimica, attribuendole il termine di ”qinghaosu”.

E’ chimicamente un lattone sesquiterpenico con un ponte endo-perossido, e con tre gruppi metilici; molecola rara in natura e peculiare per l’attività antimalarica, è strutturalmente inusuale rispetto ad altre molecole ad azione simile, poiché priva del gruppo etero-ciclo-azotato invece presente in questi composti. (Pistelli et al. Natural 1, 3/2006) Dal punto di vista organolettico è una  sostanza inodore e incolore,  forma cristalli che fondono a 154-157°; scarsamente solubile in acqua è invece facilmente disciolta da svariati solventi organici;  è discretamente stabile ma si decompone rapidamente se viene rotto l’anello lattonico.

La cura della malaria

Tavola botanica Artemisia annuaA seguito della progressiva insorgenza della farmaco-resistenza nei confronti dei più noti antimalarici, la produzione di Artemisiaannua ha subito un’evoluzione esponenziale in tutto il mondo. Ormai da tempo le industrie farmaceutiche sono improntate alla realizzazione di farmaci contro la malaria che derivano dalla molecola che caratterizza l’azione di questa pianta: l’artemisinina.

Purtroppo  si stima che circa il 40% della popolazione mondiale viva in zone ritenute a rischio per la diffusione della malaria (definita anche con il termine di paludismo, in allusione alle zone paludose dove la malattia si sviluppa maggiormente, mentre malaria deriva da “mala aria” in allusione all’aria malsana che sovrasta le paludi stesse). Il problema è serio, sono circa 500 milioni le persone affette da malaria e ogni anno si registrano 2 milioni di decessi, per lo più bambini, a causa del paludismo. La zona più colpita è l’Africa sub-sahariana  (WHO 2006).

La malattia è provocata da un protozoo, il Plasmodiumfalciparum ma anche da specie affini (P.vivax, P.malariae, P.ovale), che colonizzano l’intestino della zanzara femmina Anopheles  e dove danno luogo ai processi riproduttivi. La zanzara che è vettore di questo protozoo, quando punge, trasmette gli sporozoiti nel sangue dell’organismo ospite, questi  maturano nel fegato e dopo circa 10-14 giorni diffondono nel sangue, in particolare nei globuli rossi, dando luogo ai segni clinici dell’infezione: compaiono i primi accessi febbrili, si ha la distruzione dei globuli rossi con conseguente anemia, può manifestarsi l’interferenza con la microcircolazione in vari tessuti, danneggiandoli; un esempio importante è costituito dalla malaria cerebrale. Gli attacchi febbrili compaiono in modo intermittente poiché legati al ciclo riproduttivo del plasmodio e sono accompagnati da un caratteristico ingiallimento della pelle, da pallore, palpitazioni, brividi, splenomegalia (ingrossamento patologico della milza). Le complicazioni di maggior rilievo sono costituite dall’anemia e dalla malattia cerebrale che determina  convulsioni, stato di incoscienza e purtroppo la morte del 10-50% dei bambini infetti; fra i piccoli che si salvano, una percentuale significativa è colpita da paralisi, da ritardo dell’apprendimento e da epilessia. Nelle zone dell’Africa dove il problema è endemico,  sono emersi fattori che favoriscono la condizione di anemia da infezione malarica, come il deficit di ferro e di folati da malnutrizione e l’incidenza di altre infezioni che provocano l’indebolimento immunologico dei piccoli pazienti. Il problema del paludismo è fortemente aggravato dalla resistenza multipla di Plasmodiumfalciparum  ai tradizionali trattamenti antimalarici a base di clorochina, amodiachina, sulfadossina-pirimetamina; è per tale motivo che sono stati introdotti in terapia, preparati derivati dall’Artemisia annua  in combinazione ad altre molecole ad attività antimalarica. La stessa Organizzazione Mondiale per la Salute (OMS 2001) ha divulgato delle linee guida che suggeriscono l’utilizzo combinato dell’artemisinina per combattere e prevenire i fenomeni di resistenza già citati.(Takala et al.2015) Per la sua efficacia contro la malaria Artemisiaannua è inserita nella Farmacopea della Repubblica Popolare Cinese.

Il meccanismo d’azione che giustifica l’attività antimalarica dell’artemisinina dipende proprio dall’affinità del  ponte epossidico, peculiare di questa molecola, con il ferro; l’artemisinina si localizza facilmente sulla superficie del parassita determinando una reazione dalla quale, per interazione con il gruppo eme,  si formano numerosi composti radicalici che sono in grado di danneggiare le membrane dei plasmodi provocandone la lisi e quindi la morte. L’azione è specifica e favorita dal fatto che i globuli rossi infettati dal parassita evidenziano elevate concentrazioni di ferro. E’ interessante sapere che all’artemisinina sono attribuiti anche altri meccanismi d’azione (ma sempre legati all’interazione con il ferro), attraverso i quali esprime l’azione parassiticida; molto accreditato è quello dovuto all’interazione con le proteine SERCA: una volta attivata, la molecola dell’Artemisiaannua sarebbe capace di legarsi a strutture proteiche ad alto peso molecolare (definite proteine della famiglia SERCA) che  P. falciparum produce in abbondanza durante l’infezione; l’artemisinina ne  provocherebbe l’inattivazione; queste proteine sono molto importanti per la vita del plasmodio e l’artemisinina (una volta attivata dal legame con il ferro) ne determina il blocco funzionale in maniera altamente specifica. Grazie, almeno in parte, a quanto sopra descritto, l’artemisinina è un farmaco dotato di attività comprovata e dalla rapidità di azione: interviene sugli schizonti ematici dei ceppi di P.falciparum ( nella fase in cui il parassita è presente nel sangue) sia che presentino sensibilità alla clorochina sia che evidenzino clorochino-resistenza; è inoltre efficace sui gametociti di  P.falciparum (ossia allo stadio presente nell’intestino delle zanzare) fase in cui sarebbero sensibili solo alla primachina.

L’artemisinina è oggi largamente impiegata come derivato semisintetico, in particolare si utilizza il metilestere della diidroartemisinina (artemether), l’emisuccinato dell’artemisinina (artesunato), la diidroartemisinina che si ottiene per riduzione del gruppo lattonico, è il metabolita attivo di tutti i derivati della molecola naturale e, in vitro, è più attiva dell’artemisinina stessa.(Franchi et al. Piante Medicinali 2009).

Le potenzialità conto i tumori

L’artemisinina e i suoi derivati stanno suscitando notevole interesse anche in ambito oncologico e in generale nella ricerca scientifica, perché sarebbero in grado di agire contro alcune linee di cellule tumorali. In particolare è emerso che dimeri e trimeri dell’artemisinina e altri derivati complessi, hanno mostrato un’attività anti cancro superiore a quella della molecola semplice dell’artemisinina e in particolare contro il tumore al seno (Brandolini Farmacia News 05/2008).

Gli effetti dell’artemisinina sarebbero tali da indurre l’apoptosi cioè la morte  programmata delle cellule neoplastiche (Tang et al. 2015).

Il preciso meccanismo d’azione non è stato ancora ben definito, tuttavia è emerso che l’artemisinina e i suoi derivati possano interferire con il processo tumorale, colpendolo in più punti:  modulando l’attivazione del fattore nucleare NFkB che è molto importante per l’innesco di reazioni infiammatorie e di produzione di sostanze radicaliche; hanno inoltre effetti anti-angiogenesi (cioè di  inibizione del processo di formazione di nuovi vasi sanguigni, indotto dalla cellula tumorale  per favorire la propria nutrizione); ma l’attività più evidente è  quella, similmente a quanto accade per l’attività antimalarica, legata alla grande facilità di interazione con il ferro:  le cellule cancerose infatti contengono quantità di ferro ampiamente superiori a quelle delle cellule normali e l’artemisinina attivando il recettore della tranferrina e grazie alla porzione endoperossidasica della propria struttura molecolare, reagisce con il ferro intracellulare formando elevate quantità di radicali liberi, che essendo citotossici per la cellula tumorale, ne potranno provocare la morte; va ricordato che le cellule cancerose posseggono scarsi meccanismi difensivi contro l’azione ossidante dei radicali liberi, sono quindi facilmente esposte allo stress ossidativo indotto da artemisinina e derivati.

Artemisiaannua e i suoi composti hanno inoltre la capacità di inibire la migrazione delle cellule tumorali, hanno azione antinfiammatoria, anti-metastatica e di contrasto della trasduzione del segnale; sono selettivamente tossiche sulle cellule del tumore al seno resistenti alle radiazioni (in vitro), con effetti di eliminazione rapidi e completi specie se supportati da sostanze che favoriscono il trasporto del ferro (olotransferrina) (Valussi L’Erborsta 03/2016). L’artesunato (emisuccinato di artemisinina) è in grado di contrastare le linee cellulari del cancro al colon e della leucemia. Artemisinina è stata valutata contro vari tumori come quello della prostata, dell’ovaio, del pancreas, nel melanoma; è stata studiata in combinazione con vari agenti anti-cancro e sia in vivo che in vitro ha dimostrato una maggiore efficacia se associata a vari flavonoidi.

Due pazienti affetti da melanoma uveale (tumore maligno intraoculare primitivo, più frequente nell’adulto) recidivante e politrattato, hanno risposto positivamente al trattamento combinato di artemisinina e chemioterapia. (www.artoi.it)

Grazie a queste potenzialità i composti dell’artemisinina sono candidati ad assumere un ruolo importante nella lotta contro i tumori; occorre tuttavia non farsi prendere troppo dall’entusiasmo e assumere un atteggiamento prudente,  poiché il confronto con i farmaci chemioterapici utilizzati contro il cancro è chiaramente a favore di questi ultimi; è inoltre importante sottolineare che i farmaci derivati dall’A.annua hanno un’emivita breve, cioè una volta introdotti nell’organismo vi permangono per un tempo piuttosto corto e per questa ragione sono necessarie somministrazioni frequenti e dosi elevate, esponendo il paziente al rischio di effetti collaterali importanti.

La principale manifestazione avversa riscontrata in numerosi studi clinici condotti su animali di grossa taglia è stata la neurotossicità.

A favore dell’artemisinina va detto che la molecola è stata ampiamente studiata sia per quanto riguarda la sua farmacodinamica che la sua farmacocinetica poiché ampiamente utilizzata nella terapia antimalarica, dove ha evidenziato, anche a dosaggi elevati e nell’utilizzo a breve termine, una discreta sicurezza di impiego.

Le potenzialità di Artemisiaannua, nella lotta contra i tumori non sarebbero limitate solo alla molecola di artemisinina; sono in fase di studio  anche altri componenti presenti nel fitocomplesso, in particolare sarebbero interessanti  la quercetagenina 6,7,3’,4’ tetrametiletere, l’artemisitene, l’arteanuina B, la scopoletina, l’ 1,8 cineolo e vari flavonoidi (Ferreira et al 2010; Efferth et al 2011; Zheng et al 2014)

La mancanza di informazioni sulla reale quantità di artemisinina presente nelle forme farmaceutiche utilizzate nella terapia tradizionale (specie in Cina) , come gli infusi o le tinture non permette di stabilire un dosaggio preciso e standardizzato di queste preparazioni; nella terapia antimalarica la Farmacopea Cinese descrive l’utilizzo dai 4,5 ai 9 grammi di foglie secche in infusione in 1 litro di acqua bollente per 10-15 minuti; l’infuso va ripartito in quattro somministrazioni durante la giornata e per 5-8 giorni. Sono realizzabili formulazioni in capsule contenenti l’estratto secco di Artemisiaannua  con un titolo (concentrazione) di artemisinina variabile dal 3 al 5% e fino al 99%; per la cura della malaria si possono assumere fino a due grammi al dì dell’estratto al 3%, per 3-5 giorni. La Medicina Cinese attribuisce ad Artemisiaannua anche effetti analgesici e antipiretici che sarebbero confermati da un recente studio che ne valuta l’efficacia nell’osteoartrite. Il test è stato effettuato in Nuova Zelanda (Clin. Rheumatol. 2015) da ricercatori che si sono posti l’obiettivo di valutarne la potenzialità come antinfiammatorio e analgesico e la sicurezza, in pazienti affetti da osteoartrite dell’anca e del ginocchio; da questa sperimentazione è emersa un’attività significativa su sintomi come il dolore, sulla rigidità e sulla limitazione funzionale articolare; la dose utilizzata è stata di 300 mg di un estratto commerciale di A.annua (Arthrem) al dì,  evidenziando al contempo  una buona tollerabilità.

Danilo Carloni
Farmacista
Laureato in Scienze e Tecniche Erboristiche
Master in Fitoterapia
Membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Fitoterapia
Docente nel Master di Fitoterapia Università degli Studi di Siena
Docente per la SMB Italia Scuola Superiore di Omeopatia

Farmacia Manocchi – Carloni
piazza Roma, 13
Senigallia (AN)
tel. 071.60197
www.manocchi.it – farmaciamanocchi@alice.it

Succursale Mare Estiva
lungomare Dante Alighieri, 60
Senigallia (AN)
tel. 071.63607

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